中國研究者發(fā)現(xiàn)新冠致病重要靶標(biāo) 現(xiàn)有藥物有望提供全新治療策略

新冠疫情暴發(fā)兩年多以來，全球大量的科研團(tuán)隊(duì)夜以繼日投入藥物和疫苗的研發(fā)，但現(xiàn)有藥物和疫苗對于預(yù)防新冠感染以及治療方面仍然存在諸多局限，人們一直期待的所謂的新冠“特效藥”至今尚未問世。

來自復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院的中國研究團(tuán)隊(duì)及合著者近日在柳葉刀子刊《EBioMedicine》上正式發(fā)表題為《新冠病毒與人共有核酸序列通過NamiRNA-增強(qiáng)子-基因網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)透明質(zhì)酸積累》的研究論文，從新冠致病關(guān)鍵分子機(jī)制入手，為新冠治療提供了新的線索和思路。

核酸也是病毒重要的致病因素

上述研究基于復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院于文強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的核內(nèi)miRNA調(diào)控基因表達(dá)新模式，認(rèn)為miRNA（微小核糖核酸）最主要的作用是在細(xì)胞核內(nèi)激活基因的表達(dá)，于文強(qiáng)將這類miRNA命名為NamiRNA (Nuclear Activating miRNA)，在此基礎(chǔ)上，提出了“NamiRNA-增強(qiáng)子-基因激活”新理論。

“我們發(fā)現(xiàn)新冠發(fā)展為重癥趨勢的一個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)就是透明質(zhì)酸的上升，這也許可以作為未來判斷新冠致病性的新靶標(biāo)。”于文強(qiáng)對第一財(cái)經(jīng)記者表示。

自新冠疫情暴發(fā)以來，于文強(qiáng)團(tuán)隊(duì)就與合作者進(jìn)行了病毒序列相似性分析，發(fā)現(xiàn)新冠病毒基因組有5段與人基因組中完全相同的序列，并將其命名為“Human Identical Sequences（HIS）”（中文為“人也序列”）。生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，新冠病毒HIS位于人基因組增強(qiáng)子位點(diǎn)，且具有病毒源性miRNA前體特征。

“傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，病毒基因組編碼的蛋白質(zhì)是病毒感染和致病的關(guān)鍵因子。然而，基于HIS的發(fā)現(xiàn)，提示核酸也是病毒重要的致病因素，而病毒與其宿主基因組存在完全相同的核苷酸片段HIS可能是病毒感染宿主及引起疾病的關(guān)鍵分子。”于文強(qiáng)對第一財(cái)經(jīng)記者表示。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒HIS可激活人胚腎細(xì)胞HEK293T、人胚肺成纖維細(xì)胞MRC5和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC中炎癥相關(guān)基因表達(dá)，提示新冠病毒可能在人體非免疫細(xì)胞中激活表達(dá)炎癥相關(guān)基因，尤其是人體成纖維細(xì)胞有可能是新冠病毒感染的重要靶細(xì)胞，為解釋新冠的全身癥狀提供了理論基礎(chǔ)。

“特別地，HIS能激活新冠病毒受體ACE2，有助于新冠病毒入侵細(xì)胞。因此，新冠病毒HIS不僅通過激活炎癥相關(guān)基因誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，而且可激活病毒受體ACE2表達(dá)促進(jìn)新冠病毒感染。”于文強(qiáng)說道。

多項(xiàng)發(fā)現(xiàn)指向關(guān)鍵靶標(biāo)“透明質(zhì)酸”

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，HIS能激活透明質(zhì)酸合成酶HAS2并誘導(dǎo)透明質(zhì)酸積累，而透明質(zhì)酸的升高與新冠肺炎患者的淋巴細(xì)胞降低和肺部磨玻璃病變等臨床癥狀密切相關(guān)，提示透明質(zhì)酸是新冠患者病程進(jìn)展的重要標(biāo)志物；鑒于透明質(zhì)酸與T淋巴細(xì)胞表面受體分子CD44的結(jié)合能引起激活的T細(xì)胞凋亡，提示透明質(zhì)酸升高或是新冠患者淋巴細(xì)胞降低的根本原因。

“透明質(zhì)酸是一種酸性粘多糖，其吸水能力是其自身分子量的1000倍。小分子透明質(zhì)酸是重要的炎性介質(zhì)，其受體眾多包括CD44和HABP2等可介導(dǎo)白細(xì)胞凋亡或纖溶酶原激活等生理過程。”于文強(qiáng)向第一財(cái)經(jīng)記者解釋道。

為了證明透明質(zhì)酸就是新冠肺炎磨玻璃病變的分子基礎(chǔ)，研究者發(fā)現(xiàn)僅用透明質(zhì)酸處理就能使小鼠肺部重現(xiàn)新冠患者肺部磨玻璃病變的CT影像學(xué)特征。

基于上述分析，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，HIS誘發(fā)的透明質(zhì)酸累積是新冠患者細(xì)胞因子風(fēng)暴、淋巴細(xì)胞降低和肺部毛玻璃等新冠肺炎發(fā)生發(fā)展的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。

在發(fā)現(xiàn)這種重要分子靶標(biāo)后，如何針對這一靶標(biāo)提供藥物治療？于文強(qiáng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，目前已經(jīng)上市的一種老藥羥甲香豆素（Hymecromone）可顯著抑制新冠病毒HIS介導(dǎo)的透明質(zhì)酸累積，而且安全性極高。

“我們認(rèn)為，口服羥甲香豆素，在新冠肺炎治療方面具有很好的應(yīng)用前景。”于文強(qiáng)告訴第一財(cái)經(jīng)記者。但他的團(tuán)隊(duì)經(jīng)過市場調(diào)研發(fā)現(xiàn)，目前中國生產(chǎn)這種藥物的廠家已經(jīng)所剩無幾。

“我們目前正在尋找合作廠商生產(chǎn)臨床試驗(yàn)使用的藥物，如果臨床試驗(yàn)效果好，未來也考慮與合作者共同生產(chǎn)該藥物，用于全球抗抗擊疫情。”于文強(qiáng)告訴第一財(cái)經(jīng)記者。

據(jù)他介紹，目前中國針對羥甲香豆素的臨床試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入二期階段，與上海市公共衛(wèi)生臨床中心合作的臨床初步結(jié)果顯示，羥甲香豆素可顯著促進(jìn)淋巴細(xì)胞恢復(fù)和肺部病變吸收，證實(shí)羥甲香豆素口服具有良好的治療作用。

目前，于文強(qiáng)團(tuán)隊(duì)正在與海外臨床醫(yī)院及研究團(tuán)隊(duì)合作，計(jì)劃開展應(yīng)用羥甲香豆素治療新冠的全球臨床試驗(yàn)。但這些接洽仍處于早期階段，仍然受到資金和政策等方面的不確定因素影響。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)靶向新冠病毒HIS的反義核苷酸也能顯著抑制HIS對炎癥基因及HAS2的激活，提示靶向HIS的小核酸藥物也是新冠治療的可選藥物。