廈大研究團隊發(fā)現(xiàn)抵御新冠病毒變異株的廣譜中和抗體和精確靶點

新冠病毒RBD的主要三類表位區(qū)和6D6／7D6抗體識別的靶點（綠色區(qū)）（廈大供圖）

東南網(wǎng)10月7日訊（通訊員 歐陽桂蓮）日前，在經(jīng)歷了大量的實驗探索后，廈門大學夏寧邵教授團隊聯(lián)合深圳市第三人民醫(yī)院和加州大學洛杉磯分校研究團隊找到了抵御新冠病毒及其變異株的兩株廣譜中和抗體，揭示了它們誘導病毒刺突蛋白解聚和S1亞基脫落的中和作用機制，為被動抗體治療和主動預防新冠提供了選擇，同時有助于設(shè)計和開發(fā)新一代的廣譜Sarbe亞屬冠狀病毒疫苗。

新型冠狀病毒肺炎由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS－CoV－2）引起。迄今為止，全球報道確診的COVID－19病例已經(jīng)超過2億，死亡人數(shù)高達400多萬。隨著病毒的不斷變異，人類的生命健康和世界經(jīng)濟面臨巨大的威脅。

接種新冠疫苗是控制冠狀病毒流行的重要策略，疫苗能提供有效保護，減輕疾病嚴重程度，但是對日益更替的病毒變異株效力下降，屢屢出現(xiàn)疫苗突破感染病例，目前緊急獲批使用（EUA）的抗體療法對變異株的治療效力也下降。因此，亟需研制具有廣譜保護效果的新一代新冠疫苗和廣譜中和抗體藥物。

所謂“廣譜”，即一種疫苗／中和抗體藥物能同時抵御多種新冠病毒變異株，無論病毒如何變異，均能發(fā)揮良好的保護或治療效果。

在該研究中，采用單獨免疫（SARS－CoV－2的S蛋白）或序貫免疫（SARS－CoV－2、SARS－CoV和MERS－CoV的S／RBD蛋白）策略，研究人員發(fā)現(xiàn)序貫免疫比單獨免疫策略可以產(chǎn)生更多交叉反應抗體（10：5）。

兩種策略分別從小鼠中篩選獲得了兩株對SARS－CoV－2和SARS－CoV具有交叉中和活性的單克隆抗體7D6和6D6。兩株抗體對SARS－CoV－2和SARS－CoV的刺突蛋白（S）和受體結(jié)合功能域（RBD）蛋白均具有高親和力，且對SARS－CoV－2真病毒有良好的中和能力。

高分辨率的免疫復合物晶體結(jié)構(gòu)顯示，兩株抗體識別位于新冠病毒RBD非受體結(jié)合區(qū)的類似表位，共同區(qū)域命名為7D6／6D6表位。序列分析表明該表位為Sarbecovirus亞屬高度保守表位，目前流行的變異株Alpha、Beta、Gamma、Delta、Kappa、Iota和Lambda的RBD突變位點均位于表位之外。通過與已發(fā)表的新冠中和抗體比較，7D6／6D6對Alpha、Beta、Gamma變異株假病毒和Beta真病毒中和能力未產(chǎn)生明顯下降，提示該抗體具有抵抗變異株的能力。進一步的結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，這兩種抗體與S蛋白上RBD結(jié)合后會與相鄰的N端結(jié)構(gòu)域（NTD）發(fā)生碰撞。生化實驗和冷凍電鏡結(jié)果表明，7D6／6D6的結(jié)合導致刺突蛋白的解聚和其上S1亞基脫落，從而發(fā)揮抗病毒的中和作用。

有意思的是，夏寧邵教授團隊此前首次報道了一種由戊型肝炎病毒（HEV）中和抗體8C11介導的物理碰撞直接裂解病毒的新型病毒中和機制（PNAS， 2019），與7D6／6D6及新冠病毒交叉抗體CR3022的機制類似，這類抗體都對應了一種結(jié)構(gòu)隱匿的保守中和表位。該研究還分析了目前緊急使用的雞尾酒抗體藥物的表位，7D6／6D6表位有望進一步擴充抗體的覆蓋范圍，同時，7D6／6D6表位可作為新一代廣譜Sarbecovirus疫苗理性設(shè)計的良好靶點。

近日，該研究成果以題為“Cross－neutralizing antibodies bind a SARS－CoV－2 cryptic site and resist circulating variants”的論文在線發(fā)表于《自然•通訊》（Nature Communications）。夏寧邵教授團隊博士后李婷婷、博士生薛文輝、高級工程師鄭清炳，深圳市第三人民醫(yī)院博士后宋碩，夏寧邵教授團隊博士生楊川錸、博士生熊華龍為該論文共同第一作者。我校夏寧邵教授、顧穎副教授、李少偉教授，深圳市第三人民醫(yī)院張政研究員和美國加州大學洛杉磯分校周正洪教授為該論文的共同通訊作者。該研究獲得了國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、廈門市科技計劃項目的支持。

相關(guān)論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-25997-3